来源： Invited Talk 04 · Jeremy Wohlwend 播客： ICML 2026 · GenBio 分类： 科学 原文发表： 2026-07-10 纪要生成： 2026-07-13
回顾 Boltz 系列专用模型的发展（结构预测 → affinity → 生成式设计），介绍最新的 Boltz-Small（小分子）与 Boltz-Prot（生物制剂）如何在小分子与蛋白设计上刷新 SOTA、并展现 inference-time compute scaling law，最后把专用模型定位为"primitives"、与 AI agent（Claude Code / Codex / Gemini 集成）结合，让 agent 围绕这些原语编排 protocol 并快速迭代实验数据。
Wohlwend 换个视角谈更专用的模型，最后再拉回 agentic 集成。Boltz 团队历程：AlphaFold3 于 24 年 5 月问世后，团队几个月后（去年 11 月）造出首个商用、逼近 AF3 精度的模型；几个月后发布 Boltz-2，超越结构预测、专攻蛋白-小分子的结合亲和力（binding affinity）问题；25 年 10 月发布首个蛋白设计模型 Boltz-Gen；上月发布两个最新模型 Boltz-Small 与 Boltz-Prot-1，为 AI 驱动的小分子与生物制剂（biologics）hit discovery 刷新 SOTA。
Boltz 做三类模型：(1) 基础结构预测模型——始终认为结构预测是生物分子设计诸多任务的基础任务；(2) 建在结构模型之上的预测模型（如 affinity，也可是 developability、ADME 性质）；(3) 利用这些预测模型来设计新分子的生成模型。
结构模型架构自 AlphaFold3 起变化不大（预期未来一两年会变）：仍有大 trunk 模块（在二次表示上运算）+ 结构模块产出坐标。但除 confidence 模块外，现在还有直接训练在结构模型已学特征上的其他预测模型。这些模型训练于实验结构、分子动力学数据，以及越来越多的蒸馏数据——形成"自增强"的规模化（这种合成数据带来的 scale-up）。
一大目标是让模型尽可能可控。动机：与拥有私有数据的合作方协作时，希望他们能尽量有效地利用私有数据、且无需重训模型。方式之一是 templates（模板）；但发现模板并不总能对模型施加足够 conditioning、使其紧跟模板，于是构建了通过推理时势能（inference-time potentials）等技术强制模板的方法，从而利用模型未训练过的结构；这样做还使这些预测结构对分子筛选（molecular screening）更适用。更一般地，这些 inference-time potentials 也能解决不遵守手性（chirality）等物理伪影问题——该方法基于 Feynman-Kac steering，Boltz-1 已展示用它可逼近满足大多数物理性质的结构，供下游筛选或分子动力学使用。
关键洞见是结构模型已学到有价值特征、可用来学其他东西。在 affinity 上训练了两个模型：一个预测更二元的分数 binding confidence（结合置信度）；一个预测更用于先导优化（lead-opt）设置的分数——它不完全是 affinity（只在 binder 上训练），可理解为"给定是 binder 的 affinity"。
项目更大的工作量其实是造数据（团队内部持续大量投入）：来自论文与专利、高通量 assay（公开与私有）、以及大量合成数据（尤其用于生成 negatives）。让模型 work 的几个关键：
两类生成模型。小分子有额外约束：要可合成（synthesizable）。领域内已有很多工作（如 SynFormer/SymphonyNet 类），思路是用可组合的构建块与反应，使分子保持在可合成域内。同时仍需判定分子是好 binder——做法是用来自 Oracle（Boltz 的 affinity 预测或 ADME 预测）的信号训练"具备可合成意识的生成模型"，迭代多轮，得到结构模型、affinity 模型、ADME 模型都满意的分子。
蛋白设计不同：不从零开始，而是直接训练一个模型——给定蛋白靶点，生成 binder；其余 pipeline 类似（评估结构、评估结合，判定设计准确并排序）。起初观察到两大局限：
第一步是统一结构预测与设计：氨基酸表里每个残基最多 14 个原子，可用"每残基 14 原子"表示、并 collapse 掉识别该氨基酸所不需要的虚拟原子（virtual atoms）。于是把设计问题做成连续松弛（continuous relaxation）——模型不仅预测结构（给所有氨基酸产坐标），还通过原子组成识别出氨基酸。设计了多种采样/masking 方式，形成既利训练又适配多任务与多 conditioning 的 curriculum。
今日 pipeline：生成模型提出候选 → 总是用结构模型重折叠（refold）这些候选 → 用预测模型排序。已有小分子设计、肽（peptide）设计、以及抗体/纳米抗体（antibody/nanobody）设计的 pipeline。
Boltz-Small（小分子）：在多种有趣靶点上测试——如很热门的 GLP 类（看了 GLP-2 受体）、GPCR 靶点及其他。在测试的9 个靶点中的 5 个上找到 binder（或至少初步 hits）。对其中一些（如 MRGPRX2）不仅找到 agonist（激动剂），还找到 antagonist（拮抗剂）——模型未必带着激动/拮抗意图去设计，但湿实验后观察到拮抗剂与激动剂有非常明显的结构差异。据信这是首个在大类靶点上对 AI 小分子设计的大规模评估——小分子设计并不比蛋白设计落后太多、且推进迅速。
蛋白设计：自 Boltz-Gen（10 月）以来开发了 Boltz-PPI 模型，目标与 Boltz-2 的小分子 affinity 模块类似——为设计给出排序分。原始 Boltz-Gen 依赖结构指标（仍在用），现在多了这个排序分。在多种靶点上验证（含理想上新颖且困难的靶点），两组各 10 个靶点：第一组是 PDB 里无 binder 的更难靶点，target success rate 约 40%；较易组（PDB 里已有 PPI 相互作用）能在 70% 情形设计出新颖 binder。平均每靶点仅用 15–20 个设计。
对比 Boltz-Gen 与 Boltz-Prot：相同预算（相同设计数）下 hit rate 提升 2–3 倍。更令人兴奋的是出现 inference-time compute scaling law——搜索越多、hit rate 越好；注意仍选相同数量候选做湿实验，只是在前期做更多搜索与排序来找到这些候选：从每候选 4,000 个设计增到 12,000 个设计，hit rate 近乎翻倍；不知该定律能延伸多远，正深入探索。
还超越了"只测结合"、也测 developability（可开发性）：能造出 developability 性质极佳的纳米抗体。部分原因是从好的 scaffold 出发（此前被测过、性质好的 scaffold）；但有意思的是重设计这些 scaffold 的 CDR 后，常得到比原 scaffold性质更好的 binder（有些原 scaffold 甚至是 FDA 批准药物）——说明这些设计模型能学到与"好性质"相伴的信号。
这些模型经 API 提供；之所以做成 API，是因为运行不同模型、并良好扩展，需要相当复杂的编排——一次设计 campaign 会跑 5 万到 20 万个设计，需要大 GPU fleet 才能快速完成，Boltz 通过 API 对用户透明地提供这一能力。模型已集成进多款产品：Benchling、Amazon（Bio Discovery）、Tamarind 等。
越来越多思考模型如何与 agent 交互：已有对 Claude Code 的官方集成（一个 Claude Code 插件）、Codex 插件，以及 Gemini 集成。演示（截图）：在 Claude 插件里让 Claude 针对讲者选的蛋白 PCSK9（口述 pack four）设计 VHH binder、快速筛 100 个。Agent 先去文献取 PCSK9——上 UniProt 找序列，还问"有一堆 PCSK9 的 PDB 结构，要不要用其中一个当模板？"讲者答用；再问用什么 scaffold，讲者答用 Boltz 造的 scaffold；agent 从 PDB 下结构、提取定义 epitope 与 pocket 所需信息、发起筛选、运行时自行监控、跑完 100 个后下载全部结果、放进表格按 binding confidence 排序，并提示"找到一个 binding confidence 尚可的""100 个大概不够、应加大规模"。这类工具"从未如此易用"。
一个特别有力之处：设计模型有很多可调"旋钮（knobs）"，Boltz 内部很多工作就是弄清怎么调旋钮以提升成功率，但难以教会用户；而借助 agent 可写 skills，把内部 know-how 蒸馏进去，确保用户遵循正确实践。
更进一步的定位：发现的瓶颈有两处——一是人（推理层）：如何选靶点、选 epitope、决定做什么实验；二是真正发起、运行、迭代实验。Boltz 相信"很专用的模型作为 primitives（提供结构与结合预测、生成式设计）"将与"能围绕这些原语创建 protocol、并用实验数据快速迭代的 AI agent"产生有趣的整合。两个短例：
结尾致谢研究团队、大型工程团队、MIT 及其他合作者，并宣布正在积极招聘。
Q1： 关于整合分子动力学（MD）——很多工作在做，但内部在想"我们真能这么信任 MD 吗？它真是捕获构象的正确路径吗？做这些模拟也很贵。"你怎么看？ A1： 目前没发现更多 MD/动力学数据是巨大助力，很大程度因为它数量不大、尤其多样性不足。但它可以是有价值的数据源：例如能较好折叠蛋白/小分子后，可跑 MD 更好理解局部动力学，或跑 FEP 得更好的 affinity；若这持续足够准确，"贵"未必是大问题——可以花钱生成大量数据、再训练出能交付该性能的更快模型。所以他认为 MD 能起作用，但还没看到它被做到足够大规模来下这个断言。
Q2： 关于"增加探索带来更好结果"——当你为蛋白/小分子造出大量原型时，搜索是否也存在瓶颈？Boltz 团队或社区未来会否有更好的搜索方法？其他领域已（较）解决的搜索问题能否直接用于生成式分子设计？ A2： 一个有趣问题是：若有完美的排序模型，我们是否已经总能产出好设计？跑 200,000 个设计时，我们并不知道这 200,000 里是否已存在一个好 binder——若在，那唯一要解的就是如何排序；若不在，则说明即便 20 万设计我们也还造不出 binder。他的假设是两方面都有改进空间：若有完美排序 Oracle，hit rate 会高得多，所以"设计"目前比"排序"做得好一些；但某些靶点会戏剧性失败，不确定是排序差还是根本没生成好设计。某些模态尤其难，例如环状（loop）相互作用的设计模型做得不太好。所以有些靠更多搜索、有些靠更好排序、有些靠更好设计，都会起作用。
Q3： 关于 Boltz 的结合亲和力预测与 confidence 模块——Boltz 从自己生成的结构预测 affinity，与从其他模型生成的结构预测，二者性能是否有差距？Boltz 是否在自己预测的结构上做 affinity 预测更好？ A3： 会看到结合性能与结构预测好坏高度相关——若明天有结构性能更好的 Boltz 模型，结合预测也会更好。但仅有好结构模型不够，还需为结合专门、用对的数据谨慎训练。是结构预测能力提升 + 用恰当数据与正确训练 regime 为 affinity fine-tune 二者的结合，缺一不可。