GenBio · Invited Talk 05 · Martin Steinegger

来源： Invited Talk 05 · Martin Steinegger 播客： ICML 2026 · GenBio 分类： 科学 原文发表： 2026-07-10 纪要生成： 2026-07-13

基本信息

• Workshop：The 2026 Workshop on Generative and Agentic AI for Biology (GenBio @ ICML 2026)
• 类型：Invited Talk
• 题目：Exploring the Protein Universe via Multimers and Motifs（借多聚体与结构基序探索蛋白质宇宙）
• 讲者：Martin Steinegger（首尔国立大学 SNU；开发 Foldseek、ColabFold、MMseqs2 等被广泛使用的开源同源检索/结构比对工具；曾深度参与 SNU × DeepMind 的蛋白质注释/结构预测工作）
• 真实时段：约 13:00–13:30（KST，7/10）

一句话概括

面对宏基因组学中 50–90% 蛋白"无法注释"的暗物质难题，Steinegger 主张"用结构而非序列去注释"，并把注释的层级从单链拓展到多聚体（multimer）、界面（interface）、3D 基序（motif）三个层次的保守性——为此团队做出一整套可扩展的快速算法（Foldseek Multimer / Foldseek Interface / Fold Disco），构建了扩展 AlphaFold 数据库的1.8M 高置信预测二聚体库，并展示这些"人工多聚体"数据能显著改善下游 binder 设计模型。全部工具开源，且已能被 agent（Claude）自动调用完成注释。

背景与动机

实验室使命：开源、快速、易用

Steinegger 开场强调实验室宗旨是"用快速、易用的开源方法加速生物科学"，并特别呼吁 bio-AI 领域坚持开源（他观察到该领域正出现远离开源的趋势）。团队每个工具都做成一张贴纸（他被 Science 编辑戏称为"the stickers guy"）。

为什么关注全球蛋白多样性

自然界的蛋白蕴含解决重大挑战的潜力：海洋微塑料有降解它的肽酶（peptidase）；有捕碳并把碳拖入深海的生物；抗微生物耐药（antimicrobial resistance）下药物告罄，但细菌之间互相攻击的肽可作药物来源。团队还参与由 Novo Nordisk 基金会资助、与哥本哈根等地合作的项目——把古代突变重新工程进现代作物以适应气候变化下的新生长带。

宏基因组学与"暗物质"难题

宏基因组学（metagenomics）：从任意环境取样（身体、桌面拭子等）测序，得到短读 DNA，做生物信息学后得到约 TB 级数据，可用于物种鉴定或功能注释。核心痛点来自 Steinegger 博士期间（约 10 年前）就写下的一句话：50–90% 的蛋白仍无法注释——一块土壤样本里的蛋白只有约 10% 能映射回最大的公共数据库，其余 90% 常被直接丢弃，人们只用那 10% 做结论。

主要内容

用结构注释宏基因组：Foldseek

判断两条蛋白是否同源（homologous）的底层信息始终是蛋白比对（alignment）——无论上层用语言模型还是花哨 ML 方法。序列上看不出同源的一对蛋白，在结构上一看就相似。借 AlphaFold 与大型结构数据库，可在"结构空间"里做宏基因组注释。案例：Grossman/Gladstone 组处理极难注释的污水噬菌体（wastewater phages），经典（序列）方法只能注释 15%，而用 AlphaFold 类系统预测结构、再用团队与 Johannes Söding 组合作开发的 Foldseek 在结构层面检索，映射率提升到 65%。结论一句话：做宏基因组就用结构、用 Foldseek。

但"映射到"不等于"知道功能"

团队对 AlphaFold 数据库的 24M 结构做聚类，用算法压到 2–3M 组（约 100× 冗余压缩）。在未聚类库里只有很小一块结构"完全无注释"，但在聚类空间里，35% 的结构完全没有注释——而这些正是宏基因组里反复出现的结构。即使用结构映射，往往也只得到"hypothetical protein"，等于什么都没学到。所以问题仍需改进。

层级一：多聚体（Multimer）保守性

生物学不是单链——单链几乎不独立存在，功能发生在"东西聚到一起"时。团队想利用可预测的多聚体这一新模态。

• Foldseek Multimer（已发表）：解决"query 复合物 vs 复合物数据库"的匹配问题——要把 query 链 A/B/C 正确映射到 target 的 X/Y/Z。这在计算上是 n! 阶复杂度的难题，本工作把它降到 N² 阶，实现快速复合物比较。
• 宏基因组应用：微生物基因组多有操纵子（operon）结构（相邻的多个蛋白常是一个功能单元）。取自 Altae-Tran et al. 2023 的操纵子（一个 CRISPR 基因编辑系统），用 AlphaFold-Multimer 预测（ipTM 约 0.564，可信度一般），再用团队算法在实验复合物库里检索，找到最相似复合物（TM-score 约 0.7），尽管每条链序列同一性 <20%（相距极远），复合物的空间排布仍高度一致——这就是可用于注释的保守性。团队提供在线 server 供检索预测/实验复合物。

扩展 AlphaFold 数据库到复合物空间（与 NVIDIA 等合作）

AlphaFold 数据库只有单链预测。团队（合作方含 NVIDIA 的 Chris、SNU 的 Yewon、DeepMind、EMBL-EBI 等）想把它扩到复合物：

• 起点 31M 个二聚体（dimer）候选，来自 16 个模式生物 + 已知病原体 + UniProt 中访问量最高的 4,800 个蛋白。
• 为了做快：GPU 上跑 MSA 生成（与 University of Mainz、NVIDIA 合作）；结构预测用 ColabFold（优化版 AlphaFold-Multimer）与 NVIDIA 加速版 OpenFold；并校准置信度（这是最难的关键——设什么阈值才可信）。
• 最终只有 1.8M 预测二聚体进入数据库（从 31M 中丢弃大量，宁缺毋滥）。这极大扩展了平时几乎没有结构覆盖的生物（植物、部分细菌）的可用结构。
• 新颖性分析：高置信 1.8M 中约 30% 构象是全新的（其余多能在 PDB 找到回映）；但在去冗余的聚类空间里，约 70% 是 PDB 中未见过的构象。跨生命之树看，超 50 万个预测复合物是所有生命通用的机器，也有些是物种/细菌特异（对靶向特定 taxa 有价值）。

"把单体当多聚体看"（人工多聚体）

一个反直觉思路：单体（monomer）也能当多聚体处理。观察到多聚体（实验/预测）与按domain 边界切开的单体之间存在相似性，于是把单体在结构域边界切成 chain 1/2/3，再用 GPU 版 Foldseek Multimer 聚类。结果 ~70% 数据聚成簇，但大量是"纯簇"（只来自单一来源：仅 PDB / 仅单体 / 仅预测，彼此不重叠）。真正有趣的是多聚体与单体混在一起的簇——它们对应复合物↔单体的进化转变（融合事件 fusion event），按 PDB 规模归一化后约占 4.5%。

• 对 binder 设计的价值：合作者 Kieran 用这套 TED 切出的"人工多聚体"数据训练一个 binder 设计模型（一个复合物模型），对比训练时用/不用这些人工多聚体——发现它们显著帮助模型捕捉多样性、提升设计成功率。这是一种有效的数据增强/论证（data argumentation）技巧。
• 用多聚体反推功能：合作者 Suyoung 从二聚体/多聚体/人工多聚体组合里发现，一个 AlphaFold 数据库中"无注释的暗簇"片段能完美嵌入一个更大复合物——提示当不知功能时，可以"把碎片拼回多聚体"来推测功能。

层级二：界面（Interface）保守性

界面即两条链之间接触的部分。团队想系统回答基础问题：存在多少种不同界面类型？自然发明了多少？PDB 是否已覆盖全部？新预测/设计的 binder 究竟是新界面还是训练里见过的召回？

• Foldseek Interface：现有界面比对方法不 scale。技巧是把界面上的残基重新编号（涉及动态规划），再用 Foldseek 里的 3Di 结构字母表编码这些界面残基，把界面变成两条短字符串，用 Foldseek Multimer 大规模比较。相较 SOTA 的 iAlign，在两类 benchmark（domain-domain 界面、domain-motif/肽结合界面）上都快数个数量级且保持精度。
• 界面类型有多少：从 PDB 拆二聚体、抽界面得 3.1M 界面，聚类后得 77,000 个界面组（约 40× 压缩，界面高度复用；如病毒衣壳界面反复出现）。其中约 18,000 非单例、约 60,000 单例。
• 关键警示：CATH 数据库的 fold 增长在 2010 年左右明显进入平台期，但界面增长没有任何平台期——界面还在不断涌现，我们远未采样完所有界面，这让预测问题极难（模型可能无法泛化到没见过的界面）。用 Song et al. 人类蛋白组二聚体预测检验：只有 57 个二聚体通过了新颖性检查——说明这些模型几乎没预测出新界面类型，没真正走出分布。结论：要么需要能造新界面的更好模型，要么需要更多经费让实验学家把界面空间填满。

层级三：3D 基序（Motif）—— Fold Disco

3D 基序（催化位点、别构位点等功能模块）在自然界反复出现。经典比对从左到右对齐，Foldseek 也如此；但基序是离散、打乱分布的，Foldseek 天生做不到自定义基序搜索。为此做 Fold Disco：把结构基序拆成成对相互作用（pairwise interactions），再高效检索整个 AlphaFold 数据库。应用：拿一个锌指（zinc finger）去搜宏基因组结构集，在一个来自太平洋牡蛎的未表征蛋白里发现了锌指——于是至少知道它可能结合 DNA / 结合锌。

Agent 演示：Claude 自动注释

"Server 已死，agent 才酷"。Steinegger 给 Claude 一个装有 ~6,700 个噬菌体蛋白结构的文件夹，问"它们的功能是什么"。Claude 先用 Foldseek 聚类（压到 53 组），再逐组注释（只有绿色的能注释，橙色只能说"来自病毒"，其余无法注释）。追问它怎么做的——它用了 Foldseek、Fold Disco 等本次 talk 提到的工具，也用了 InterPro、HHpred 等非本组工具。核心观点：agent 的好坏取决于底层工具的好坏，工具驱动 agent 的思考。

关键结论 / Takeaways

• 宏基因组注释：用结构别用序列，Foldseek 把噬菌体映射率从 15% 提到 65%；但"能映射"≠"知功能"，聚类空间里仍有 35% 结构完全无注释。
• 把注释保守性拓展到三层：多聚体、界面、3D 基序，并各配一个数量级更快的可扩展算法（Foldseek Multimer 把 n! 降到 N²；Foldseek Interface 比 iAlign 快数量级；Fold Disco 做离散基序检索）。
• 扩展 AlphaFold 到复合物：1.8M 高置信预测二聚体（从 31M 严筛而来），去冗余后约 70% 构象在 PDB 未见，逾 50 万为全生命通用机器。
• 界面还在无平台期地增长——预测模型几乎没造出新界面（人类蛋白组预测里仅 57 个通过新颖性检查），仍需更好模型或更多实验数据。
• "人工多聚体"（把单体按结构域切开当多聚体）是有效的数据增强，显著提升 binder 设计模型成功率。
• 一切工具开源；agent（Claude）已能自动串联这些工具完成注释，但其能力上限受底层工具制约。

Q&A / 讨论亮点

Steinegger 因现场回声太大明确表示"不回答问题"，最终只勉强接受一个。

• Q（唯一提问）： Claude 是否记住了你实验室、所以只挑了你实验室的工具？ A： 我认为不是靠 memory。我是用"给它一个装结构的文件夹"来 prime 的；而且据我所知 Anthropic 已把 Foldseek 作为一个 skill 集成进 Claude（skill 文件大意是"遇到结构注释问题可用 Foldseek，这是 API"）——所以它自然选了 Foldseek。它其实也用了 InterPro、HHpred 等非本组工具，在结构空间用了很多不同工具，并非只用我的工具。（他补充：现场有 Anthropic 的人，可以去问是否用了 memory。）

名词 / 引用

• Foldseek / Foldseek Multimer / Foldseek Interface / Fold Disco / ColabFold / MMseqs2 / OpenFold：团队及合作方的开源结构检索/比对/预测工具链（OpenFold 加速版由 NVIDIA 提供）。
• 3Di 字母表：Foldseek 用于把 3D 结构编码成可快速序列比对的结构字母表；界面比对里用于编码界面残基。
• metagenomics / operon / dark matter：宏基因组、操纵子、无法注释的"蛋白暗物质"。
• ipTM / TM-score：复合物预测置信度与结构相似性打分。
• CATH：蛋白结构域分类数据库；其 fold 增长约 2010 年进入平台期（与界面持续增长对比）。
• AlphaFold-Multimer 扩展库（1.8M 二聚体）：与 NVIDIA、DeepMind、EMBL-EBI 等合作构建的高置信预测二聚体数据库。
• 人工多聚体（fake/artificial multimer）：按结构域边界切开单体所得，用作 binder 设计模型的数据增强。
• iAlign：界面比对的 SOTA 基线，Foldseek Interface 比其快数个数量级。
• 相关工作/人名：Altae-Tran et al. 2023（CRISPR 操纵子）、Song et al.（人类蛋白组二聚体预测）、Grossman/Gladstone 组（污水噬菌体）、Johannes Söding 组（Foldseek 合作）；合作者 Yewon、Suyoung、Kieran、Chris（NVIDIA）。

原文发表：2026-07-10  ·  纪要生成：2026-07-13