GenBio · Invited Talk 07 · Yusuf Roohani

来源： Invited Talk 07 · Yusuf Roohani 播客： ICML 2026 · GenBio 分类： 科学 原文发表： 2026-07-10 纪要生成： 2026-07-13

基本信息

Workshop：The 2026 Workshop on Generative and Agentic AI for Biology (GenBio @ ICML 2026)
类型：Invited Talk
题目：Engineering Cell State using Artificial Intelligence（用人工智能工程化细胞状态）
讲者：Yusuf Roohani（曾任 Arc Institute 机器学习副主任 Associate Director；Stanford 博士；此前在 GSK 做早期药物发现 4 年；现正创建一套"AI 引导实验、面向生物学"的新方法/新公司）
真实时段：约 15:30–16:00（KST，7/10）

一句话概括

Roohani 把科学发现看成"在假设空间里搜索、并权衡实验价值与成本"，主张 AI 的核心价值是加速这个搜索。他提出可靠细胞状态模型需三大核心能力（表征、动态、设计实验），并逐层展示：用 Universal Cell Embedding（36M 细胞） 学通用表征；用AI agent 自动策管 SRA 构建比现有大数倍、统一处理的 5 亿+细胞级仓库；在其上做出STATE 上下文细胞基础模型（细胞级注意力 + 基因模块 token，兼顾性能与可解释性），并用上下文内学习（in-context learning）在推理时定义扰动，生成首个器官尺度扰动图谱（Tabula Sapiens 28 组织 × 900 血液扰动）；最后经 Bio Discovery Agent 把这些先验接回"生成数据→建模→设计新实验"的迭代闭环。

背景与动机

发现即搜索

科学发现很像搜索问题：有很多待验证的假设，要识别哪些最可能给出信息量大的结果；每个实验都有成本，需权衡"实验价值 vs 执行成本"。AI 的一大好处是加速搜索。以 AlphaFold 为例：输入蛋白序列、预测三维结构，等于让我们在更广的可能结构空间里搜索（很多训练时没见过），从而对没做过的实验做预测。问题是：如何把这一能力带到细胞乃至组织、器官表型层次？

若有可靠细胞状态模型，价值巨大

若能像给蛋白结构/DNA 那样在细胞状态空间里导航，下游价值包括：药物靶点识别、让癌症治疗对特定患者群更个性化，乃至新兴药物发现方向——工程化免疫细胞、更精确地重编程干细胞等。

三大核心能力（与 Charlotte、Yana 合写的 perspective）

构建"可信细胞状态模型"需三种能力：

表征（representation）：有意义地捕捉并表示细胞状态。难点在于细胞不像分子，是"会随时间演化改变的分子的凌乱袋子"，高度异质——同一细胞在不同条件测量结果可能很不同，如何建可靠表征。
动态（dynamics）：不止静态表征，还要捕捉细胞随时间演化的动态（尤其为理解机制与因果）。
设计实验（design experiments）：把一切接回"帮我们设计更好实验、在发现过程中得到更好结果"。

为何强调这三者：因为它们之间存在张力/权衡——表征与动态之间常有 trade-off：一个模型能覆盖的生物多样性广度（细胞类型、物种、状态数）与它能捕捉的表型复杂度互相牵制；层叠更多模态/时间点/动态时，通常要付出覆盖广度的代价。这也决定了为什么选某些模态而非其他。更进一步，这些模型的核心目的不是精确回答细胞在做什么、也不是做数字孪生，而是告诉我们该做哪些实验来回答某个生物学问题——表征与动态是建立强先验，真正任务是设计实验、对该测什么排序。

主要内容

Roohani 主要讲 STATE（转写作 "stack"）和少量 Bio Discovery Agent。

生物先验：如何可靠捕捉细胞状态

"表示细胞状态"对 ML 人是"一串数字向量捕捉一个概念"；有趣的是生物学家也这么想——Waddington landscape 的想法：细胞不会取任意转录状态，而是沿既定轨迹分化发育，暗示生物景观有低维结构。若能识别该结构，就能在所见实验数据之外做推断——这正是构建共享细胞表征空间的动机。至于"用什么测细胞状态"没有单一答案；团队重点用转录组学（transcriptomics），因为在所有模态里它提供最大的细胞与基因组多样性（对应前述广度 trade-off），但方法多可推广到其他模态。

Universal Cell Embedding（UCE）

建通用表征并非新事，系统生物学（Markus Covert、Uhler 等组）早已能在特定上下文写出细胞状态演化方程，但难以跨细胞状态/类型广泛泛化。基础模型路径的价值在此：用大量无标注数据学通用表征，再迁移到很多没直接训练过的下游任务。团队的 Universal Cell Embedding 模型训练于 500+ 个转录组数据集、超 3600 万（36M）细胞：对每个细胞 mask 掉部分基因表达，用 BERT 式 transformer 学一个能重建被 mask 表达的嵌入，跨物种大量数据训练。评估发现该表征可靠地捕捉细胞类型结构——淋巴细胞各亚型（浆细胞、B 细胞等）各自聚簇，上皮细胞与免疫细胞等大类良好分离，而模型从未获得这些标签信息，说明学通用表征有价值。

用 AI Agent 策管 SRA，构建 5 亿+细胞仓库

但 3000 万细胞只是皮毛。若论转录组学的"互联网/common crawl"，SRA（Sequence Read Archive）里有超 5 亿（500M+）细胞级数据。之前没人利用的主因是元数据难解析、难获取。为此团队约两年前（"agent 还没流行时"）搭了多智能体系统，部署到 SRA 上，让 agent 自动处理所有能找到的 10x 转录组数据集，做出统一标准化处理的仓库。结果：一个比次大仓库大数倍、且统一处理的仓库；也是最大的非编码基因表达仓库、最多样的单细胞仓库（20+ 物种）。更兴奋的是免费得到数据的组织形式——按 SRA experiment 排列，每个 experiment 对应一个独立供体/实验条件/疾病，这些元数据以前在手工注释的大仓库里拿不到。

STATE：上下文细胞基础模型

核心想法：学某细胞表征时，不只用该细胞本身，还用它所来自的更广上下文（同一 SRA experiment 内的其他细胞）作为上下文，生成更增强、更有信息的嵌入。直觉上很强——单细胞数据噪声大、dropout 多，我们几乎从不在单个细胞层面做分析，总在群体/条件层面。实现上：不仅有基因间（细胞内跨基因）多头注意力，还有跨细胞注意力——每个 SRA experiment 内不同细胞互相 attend。

性能：在训练时没见过的多个组织图谱上嵌入新数据集，看能否比现有方法更好分离疾病类别——对比多个现有基础模型，全面显著胜出；更兴奋的是还胜过专门在测试集上微调的模型，这是首次看到基础模型路径（含预训练价值、上下文信息价值）对单细胞数据真正有效；消融去掉上下文后性能显著下降。
可解释性—基因模块 token：如语言很少在字符级 tokenize，团队按共享功能/表达模式做 tokenization——训练时定义若干gene module token，让模型学每个基因到这些模块 token 的权重，在模块 token 层面做注意力（更高效，且免费得到可解释性）。查看各基因对模块 token 的权重，发现对已知 GO（gene ontology）通路有天然富集——模型自发把共功能/共表达基因聚到同一模块，且这些通路彼此大体独立、非冗余。
上下文即扰动（in-context learning）：既然可用上下文增强表征，也可工程化上下文以改变状态——往细胞上下文里人工加入精心设计的 prompt cells 表示任意目标条件，架构使该条件被迁移到 query cells。团队做了后训练策略实现这套上下文内学习框架，首次在单细胞模型看到推理时学习能力——可在推理时定义扰动任务，无论训练时是否见过该扰动类型或该细胞类型：给定 perturb 细胞类型作 prompt、control 细胞类型作 query，得到 query 细胞类型的 perturb 细胞。同框架也可做供体特异表达迁移（把某疾病供体的表达模式迁到只测过另一细胞类型的新供体）。

器官尺度扰动图谱

把上述 in-context 框架应用到 Tabula Sapiens（最大人类单细胞图谱）的所有细胞与组织：取 28 个组织、40 个细胞类别，施加从血液数据学到的 900 个扰动，对所有组织做预测，创建首个器官尺度扰动图谱（Organism-Scale Perturbation Atlas）——正呼应开篇目标：在可能细胞状态景观上做实验室里既难又贵的实验。验证（因时间略过细节）显示模型并非简单把 prompt 细胞表达复制到 query，而是学到上下文特异表达模式，捕捉到新颖生物效应。

真实患者验证：从 Stanford 的真实患者取细胞，建了一个供体/疾病异质性极高的大数据集——40 个供体、14+ 种疾病、11 种扰动；测试模型能否检测供体特异的疾病效应，发现预测的供体特异扰动效应与 ground truth 有良好相关，在疾病层、个体供体层都对齐。意义：能有效利用大规模观测数据，为临床真实患者的治疗响应做预测、按背景/表型定制治疗。

从预测到设计实验：Bio Discovery Agent

常见"AI in discovery"是线性的（大数据→大模型→预测）；但随 agent 融入科研各环节，研究其实是迭代闭环（生成新数据→建更好模型→用预测指导生成新数据）。两年前的 Bio Discovery Agent（今日多场 talk 引用过）：生成待做实验的预测→模拟执行→用结果更新理解→迭代，衡量系统检测 hit 表型的能力——即便用 GPT-4，相较随机基线与贝叶斯优化，就已能较好捕捉有趣生物。

推广发现框架：把发现系统拆成三个核心组件——(1) 研究环境（数据、工具、模型）；(2) 最终产物（模型、假设等）；(3) 最关键的评估系统（evaluator），它决定闭环的速度与紧致度。当发现闭环在各科学领域涌现，闭环快慢的核心决定因素是评估步骤的成本与时间。在自动化 ML 模型开发中评估快、已见好成绩（如 nanoGPT 等 benchmark）；而随评估的规模、复杂度、成本、噪声上升，就越接近真实的实验室发现。团队希望找到跨领域（编码、ML 模型开发）的共享原语（shared primitives），把它们带到湿实验室。

关键结论 / Takeaways

可靠细胞状态模型需三大能力：表征、动态、设计实验，且三者间存在广度 vs 表型复杂度的 trade-off；表征/动态是建强先验，最终目的是设计并排序该做的实验。
STATE 上下文基础模型首次证明基础模型路径对单细胞数据真正有效——胜过现有模型甚至测试集微调模型，去掉上下文性能显著下降。
gene module token 同时提升效率与可解释性（自发富集已知 GO 通路且非冗余）。
in-context learning 让模型在推理时定义任意扰动/细胞类型，催生首个器官尺度扰动图谱（Tabula Sapiens 28 组织 × 900 血液扰动），并在 Stanford 真实患者数据（40 供体 / 14+ 疾病 / 11 扰动）上验证供体特异疾病效应。
用 AI agent 策管 SRA 可解锁 5 亿+细胞级数据（比次大仓库大数倍、统一处理、20+ 物种、含最大非编码表达仓库）。
发现是迭代闭环，其速度由评估系统的成本/时间决定；把编码/ML 领域的共享原语迁到湿实验室是未来方向。
前路：更广的表型覆盖、更深的多模态与动态、把一切接回效用（在真实发现指标/benchmark 上有意义的提升）。

Q&A / 讨论亮点

Q1（关于药物递送 / PK-PD）： 我朋友在 Case Western 常说"用 coding agent 做药物递送这条路不太靠谱"。用你这套增强了搜索的细胞状态模型，能否帮助药物递送（delivery）、确保药物流向指定目的地（即 PK-PD）？ A1： 如果我没理解错，你问的是 coding agent 结合细胞状态模型能否改善药物在患者体内递送到正确位置。这是个很具体的问题。总体上，这些发现系统能潜在回答不少研究问题，关键取决于你研究的具体细胞状态与具体问题。细胞状态模型在充分研究的系统（如血液）、充分研究的细胞类型上表现更可靠——若把问题框在这些性能更可靠的区域，确实有做出有趣发现的潜力。而且你不一定需要 coding agent，用通用语言模型帮你识别正确策略可能就够了。
Q2（关于数据质量与硬件）： 你训练细胞表征模型用的多是单细胞数据，存在巨大稀疏性、批次效应；而且第三点更硬件——我们是否已到"能信任仪器硬件层面足够好、能拿到产生有意义表征所需的读取深度"的阶段？改进是否不该来自更多数据/细胞，而是更好的 Illumina 测序仪、更高读取深度，好让 gene×cell 矩阵里不都是零？ A2： 百分之百同意——这个领域一些最大的飞跃将来自更好的实验技术。稀疏性、dropout 确是大隐忧；我们做 STATE 正是为了利用更广上下文来校正这些效应，并调整了损失函数与训练策略去对批次、实验伪影、dropout 保持意识；gene module token 也是绕开稀疏的好办法（不在单个基因上训练而在基因集合上，也不逐个细胞而是考虑上下文），都提升了鲁棒性。但我同意——我们在聚合降噪的同时可能也丢了些信号。不过转录组学是目前最多样的单一模态，是"蛋糕最底层"；某些领域确实需要加更深的深度。

（主持人因时间收尾，其余转线下 / 邮件。所有论文有二维码提供。）

名词 / 引用

STATE（转写作 "stack"）：Arc Institute 的上下文细胞基础模型（细胞内跨基因注意力 + 跨细胞注意力 + gene module token + 上下文内学习）。
Universal Cell Embedding（UCE）：BERT 式、mask 基因表达，训练于 500+ 数据集、36M 细胞的通用细胞嵌入模型。
Bio Discovery Agent：两年前发布的迭代发现 agent（生成实验→模拟→更新），用 GPT-4 即胜随机与贝叶斯优化基线。
gene module token：按共享功能/表达把基因分组的 token，兼顾效率与可解释性，自发富集 GO 通路。
in-context learning / prompt cells：把目标条件以 prompt 细胞注入上下文，在推理时定义任意扰动/供体条件。
Organism-Scale Perturbation Atlas：Tabula Sapiens 28 组织 × 40 细胞类别 × 900 血液扰动的器官尺度预测图谱。
Waddington landscape：细胞沿既定轨迹分化的低维景观直觉，呼应共享细胞表征空间。
SRA（Sequence Read Archive）：含 5 亿+细胞级数据；团队用多智能体系统策管构建统一仓库。
相关工作/人名：perspective 合作者 Charlotte、Yana；系统生物学 Markus Covert、Uhler 组；Tabula Sapiens（最大人类单细胞图谱）；Stanford 真实患者数据集（40 供体 / 14+ 疾病 / 11 扰动）；AlphaFold（加速搜索类比）。

原文发表：2026-07-10 · 纪要生成：2026-07-13